Introduzione

Il virus a singola catena di RNA denominato Coronavirus 2, agente eziologico della Sindrome Respiratoria Acuta Severa (SARS Cov2), è il responsabile di una nuova malattia da coronavirus contrassegnata dall’acronimo COVID-19 (Coronavirus Disease 2019), dichiarata emergenza pandemica dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) nel marzo 2020. Le manifestazioni più comuni della malattia sono: astenia, febbre, cefalea, infiammazione oro-faringea, disgeusia, iposmia, dispnea, tosse secca, dolori addominali, diarrea, vomito. Anche la cute è colpita dalla malattia con rush morbilliformi, orticaria ad ampia diffusione, vescicole tipo varicella (Recalcati S. 2020), lesioni acroposte tipo geloni, eritema multiforme, manifestazioni petecchiali e purpuriche (Seirafianpour F et al. 2020). Il coinvolgimento plurisistemico della malattia si spiega, in parte, con l’ampia diffusione nel nostro organismo del recettore Angiotensing Converting Enzyme II° (ACE2), utilizzato dall’antigene Spike del virus come “porta di ingresso” nel nostro organismo. ACE2 è espresso dalle cellule del polmone, fegato, rene, cuore, arterie, tratto gastro intestinale, muscoli scheletrici, ghiandole sudoripare ed endotelio dei vasi papillari dermici.

Nei pazienti colpiti da COVID-19 sono state riportate, in letteratura, varie lesioni della mucosa orale. Gli studiosi si sono posti la domanda se tali lesioni siano da attribuire direttamente al virus (il virus è capace di infettare e replicarsi nei cheratinociti e fibroblasti orali? Il virus può causare direttamente lesioni orali?) o piuttosto si debbano considerare manifestazioni secondarie alle condizioni sistemiche dell’ammalato e/o alle terapie intraprese. Il razionale biologico risiede nell’osservazione che le cellule epiteliali della mucosa orale ed in particolare l’epitelio linguale e salivare, esprimono il recettore ACE2, suggerendo che la mucosa orale potrebbe essere una importante via di ingresso del virus nel nostro organismo (Xu et al. 2020).

Metodo

In PubMed scrivendo nella barra di ricerca “COVID19 and oral manifestation” si ottengono 121 lavori (da gennaio 2020 a maggio 2021). Si tratta per lo più di case report, case series, letter to the editors, observational studies, cross-sectional study, brief report e articoli di review. Le immagini delle lesioni orali dei pazienti in quarantena sono, spesso, inviate dai pazienti stessi, utilizzando gli smartphones in teleassistenza oppure provengono, non senza difficoltà, da pazienti ricoverati in terapie ad alto grado di specializzazione.

Discussione

Iranmanesh et al. nel dicembre 2020 hanno pubblicato un articolo di review che analizza i dati della letteratura riguardo le lesioni orali in pazienti COVID 19. Sono state riportate: ulcere, erosioni, bolle, vescicole, pustole, lingua depapillata e fissurata, macule, papule, placche, pigmentazione, alitosi, croste emorragiche, necrosi, petecchie, edemi, eritemi e sanguinamenti spontanei. I siti coinvolti in ordine decrescente erano: lingua (38%), mucosa labiale, (26%), palato (22%), gengiva (8%), mucosa buccale (5%), tonsille (1%). Le diagnosi proposte erano: stomatite aftosa, lesioni erpetiche, candidosi, vasculite, M. tipo Kawasaki, M. tipo eritema multiforme, mucosite, eruzione da farmaci, parodontite necrotizzante, M. tipo angina bollosa, cheilite angolare, S. di Sweet atipica, S. di Melkerson-Rosenthal. Le lesioni erano sintomatiche nel 68% dei casi (dolore, bruciore, prurito). Esigua la differenza di genere (49% femmine, 51% maschi). I tempi di latenza tra l’apparizione dei sintomi sistemici e le lesioni orali, evidenziavano un range per le lesioni orali di 4 giorni prima fino a 12 settimane dopo la comparsa dei sintomi sistemici. Le terapie furono effettuate, a seconda dell’eziologia, mediante l’utilizzo di: clorexidina, nistatina, fluconazolo, acyclovir, antibiotici sistemici, corticosteroidi topici e sistemici, saliva artificiale, fotobiomodulazione laser.  Questa gran mole di lesioni e malattie orali possono essere classificate in 4 gruppi principali (Favia et. Al 2021):

  1. Lesioni orali pre esistenti al Covid-19. Si considerano tali la lingua a carta geografica e la lingua fissurata, presenti in un’ampia percentuale di individui sani in forma asintomatica.
  2. Lesioni orali correlate alla SARS-Cov-2. Si tratta di quelle lesioni comparse contemporaneamente o entro una settimana ai sintomi sistemici e sempre prima dell’inizio delle terapie. Sono “early lesions” ed in questo gruppo rientrano le ulcere precoci (es. afte), le lesioni early tipo eritema multiforme, le lesioni bollose, le petecchie early.
  3. Lesioni orali correlate al trattamento. Si tratta di quelle lesioni comparse dopo l’inizio delle terapie specifiche per Covid-19. Sono “late lesions” ed in questo gruppo rientrano le ulcere tardive (es. Herpes), le lesioni tardive tipo eritema multiforme, la candidosi, l’angina bollosa, le petecchie late, le emorragie spontanee.
  4. Lesioni dovute principalmente ad una povera igiene orale. Es. gengivite ulcero necrotica.

Alla luce di questa classificazione si riporta di seguito lo schema 1, che descrive i meccanismi patogenetici ritenuti responsabili delle lesioni orali, sia primarie che secondarie, correlate al Covid-19.

Schema 1 (Farid et al, maggio 2021)

Di seguito sono riportati alcuni tra i quadri clinici più frequenti di lesioni orali in pazienti Covid-19.

Casi con pattern tipo afte minori. (M. Domingues-Santas et al. Jun2020)

Poiché nel siero dei pazienti COVID-19 con stomatite aftosa si è riscontrato un aumento del TNF-alfa, coinvolto sia nella chemiotassi neutrofila iniziatrice della formazione dell’ulcera aftosa che nella tempesta citochinica indotta dal virus, le afte sono considerate sia come possibili lesioni primarie (early lesions) da SARSCov2, sia forme secondarie allo stress, ai farmaci e all’immunosoppressione.

Caso con pattern del tipo aftoide (T.B. Brandao et al. Aug. 2020)

Lesioni aftoidi multiple che tendono a coalescere formando ampie lesioni ulcerate, che sulle labbra divengono crostose. Si tratta di una stomatite erpetica, che risponde ai farmaci antivirali, secondaria allo stato immunitario del paziente.

Caso con pattern tipo lesioni erpetiche (Carreras-Presas 2020)

Le ulcere erpetiche sono manifestazioni secondarie all’immunosoppressione.

Caso con lesioni da vasculite (Chaux-Bodard et al 2020)

  • Paziente di sesso femminile di 45 anni, che riferiva solamente astenia. Sul dorso linguale si osserva un’ulcera irregolare e asintomatica, iniziata, 48 ore prima, come macula eritematosa dolente. Dopo 3 giorni dalla comparsa dell’ulcera linguale, appare una lesione eritematosa al primo dito del piede destro, anch’essa dolorosa per 48 ore e poi asintomatica. Entrambe le lesioni, mucosa e cutanea, comparse nelle fasi iniziali della malattia (early lesions), sono l’espressione di una vasculite, correlata al COVID-19.

Caso con lesioni bollose (Carreras-Presas 2020).

Nelle foto un caso di patologia muco cutanea dove si associano un’eruzione virale e una gengivite desquamativa con bolle labiali, interpretata e curata come una forma tipo eritema multiforme (EM). In questo caso le lesioni orali sono comparse 20 giorni dopo la polmonite e quindi sono secondarie. L’EM con lesioni “early” sono correlate alla vasculite da Covid e considerate primarie.

Casi con lesioni a bolla emorragica.

L’angina bolloso emorragica compare dopo l’inizio delle terapie. È considerata una lesione secondaria.

Caso con petecchie (foto A e D) (I. Corchuelo et al. Sep.2020)

Le petecchie compaiono spesso associate all’angina bollosa emorragica. Le forme “early” sono considerate lesioni primarie da vasculite virale, mentre le lesioni “late” secondarie ai farmaci anticoagulanti o a piastrinopenia virale/farmacologica.

Caso di Sindrome di Melkersson Rosenthal (Tashdere et al. Aug 2020)

  • Gli autori individuano la correlazione tra COVID-19 e l’edema labio-facciale nella iperattivazione mastocitaria, presente sia nella risposta infiammatoria indotta da SARSCoV2, che nell’infiltrato infiammatorio della MRS.

 

Alterazioni del gusto e/o dell’olfatto

  • Le alterazioni del gusto (disgeusia, ipogeusia, ageusia) e dell’olfatto (iposmia, anosmia) possono essere le sole manifestazioni di Covid-19 lieve oppure i primi sintomi di una forma Covid-19 ad evoluzione severa. La loro frequenza è tale da essere considerati marker clinici di Covid-19. La disgeusia (percepire un sapore amaro piuttosto che dolce o salato) è stata notata in tutti i gruppi della classificazione di Favia e collaboratori. Nello schema 2 sono riportati i meccanismi patogenetici alla base dei disturbi del gusto.

Schema 2 (Farid et al, maggio 2021)

Istologia delle lesioni orali primarie da SARS2-Cov-19

Favia e coll. hanno descritto gli aspetti istopatologici delle lesioni orali Covid-19 correlate; si tratta di quelle lesioni che, nella loro classificazione, rientrano nel gruppo delle “early lesions” ritenute le vere manifestazioni primarie del virus contro la mucosa orale, sia per via diretta (infezione epiteliale spike dipendente) sia indiretta (azione sul sistema immunitario, sull’endotelio vasale e sulla coagulazione del sangue). In particolare furono biopsiate le lesioni ulcerative, che persistevano per oltre 14 giorni, di pazienti con forma lieve di Covid-19. L’aspetto istologico essenziale è l’occlusione vascolare trombotica dei vasi di piccolo e medio diametro; dove l’occlusione è totale si osserva la necrosi dell’epitelio sovrastante e un’ampia reazione infiammatoria profonda, organizzata in 3 pattern infiltrativi

1) banda linfocitaria di tipo lichenoide

2) perivasale

3) peri ghiandolare. Dove l’occlusione trombotica è parziale si osserva sofferenza epiteliale con spongiosi, edema, leucocitosi, necrosi cheratinocitaria, attivazione delle cellule di Langherans associate a proliferazione vasale profonda.

a) Proliferazione vasale con infiltrato infiammatorio a banda di tipo lichenoide.

b) Infiltrato linfo-monocitario perivasale.

c) Le frecce gialle indicano fenomeni di trombosi dei piccoli vasi subepiteliali.

d) Le frecce gialle indicano una trombosi totale dei vasi subepiteliali di medio calibro.

e) Il cerchio giallo indica la trombosi di un vaso di medio calibro

f) Il cerchio giallo indica una fibrosi perivasale secondaria.

Conclusioni

  • Le lesioni orali COVID-19 associate sono ormai una realtà clinica, che va ad incrementare la già ricca fenomenologia multi sistemica del SARSCoV2. L’impressione è quella che le manifestazioni orali siano sottostimate per varie ragioni: 1) le condizioni cardiache, polmonari, renali, etc. hanno ben altra priorità, rispetto alle lesioni orali 2) la difficoltà oggettiva, nella fase cruciale della pandemia, di ispezionare il cavo orale e di documentare fotograficamente le lesioni, in pazienti o in quarantena o portatori di dispositivi ausiliari della respirazione, intubati, tracheostomizzati, da parte di un personale che lavora, a sua volta, con dispositivi di protezione individuali (DPI).
  • Gran parte delle lesioni orali sono da ritenersi secondarie alle terapie intraprese, alle condizioni del sistema immunitario ed allo stress dell’ammalato; si tratta di infezioni opportunistiche (Es: candidosi), infezioni erpetiche ricorrenti, lesioni da farmaci, lesioni da povera igiene orale, xerostomia, aggravamento di patologie pre esistenti (es parodontiti).
  • Le lesioni orali più gravi e diffuse sono più frequenti nei pazienti anziani, con COVID-19 di grado severo e la loro guarigione va di pari passo con l’evolversi della malattia di base.
  • A tutt’oggi si è propensi a parlare di lesioni orali primarie da SARSCoV2. Gli studiosi hanno identificato sia meccanismi diretti (affinità della proteina virale spike con gli ACE2 epiteliali), sia meccanismi indiretti che individuano nella vasculite trombotica dei vasi subepiteliali di piccolo e medio calibro, la causa principale delle “early lesions” orali, modulate, nella loro espressione clinica, dalla risposta individuale (iperattività mastocitaria, tempesta citochinica, ruolo del TNF-alfa etc.). D’altro canto il SARSCoV-19 si aggiungerebbe alla lista di tanti altri virus, capaci di provocare primariamente lesioni orali (HSV, HVZ, CMV, EBV, HIV, HPV, Morbillo, Coxackie per citare i più comuni).
  • Le alterazioni del gusto e dell’olfatto hanno acquisito grande rilevanza (si parla di “marker di malattia”) sia per la loro frequente presenza, sia perché tendono a comparire nelle fasi iniziali della malattia, della quale possono costituire anche gli unici sintomi.
  • I ricercatori stanno valutando le relazioni tra parodontite e Covid-19. A tal proposito si ritiene che una parodontite preesistente al virus possa facilitarne l’infezione, come pure, una comorbidità Covid-parodontite determini un peggioramento di quest’ultima. I meccanismi ipotizzati sono: a) le lesioni superficiali gengivali costituiscono una facile porta di ingresso del virus nel nostro organismo b) l’espressione dei recettori ACE 2 su epitelio gengivale e fibroblasti del legamento parodontale determinano un’affinità con il virus, che le riconosce come target c) le tasche parodontali potrebbero costituire una nicchia per il virus, così da agire nel tempo da riserva di SARS- CoV-2 (Da Silva et al 2021) d) parodontiti necrotiche non trattate e infezione da Covid, avrebbero in comune alcuni percorsi patogenetici come: uno stato di iperinfiammazione (“tempesta citochinica”) (Mozzini & Girelli 2020); l’iperattivazione del sistema NETs (neutrophiles extracellular traps), che rappresenta una via alternativa di morte cellulare immuno mediata (Gupta &Sahni 2020); elevata produzione di sostanze di degrado del fibrinogeno (D dimero), indice di attivazione della cascata coagulativa (Vieira 2020).
  • L’odontoiatra è chiamato a conoscere le relazioni tra Covid-19 e cavo orale per varie ragioni 1) ruolo nella diagnosi precoce della malattia in caso di pazienti con lesioni di tipo early associate a disgeusia e/disosmia 2) come figura sanitaria impegnata sul territorio nella campagna vaccinale 3) ruolo nel caso di sviluppo di test salivari diagnostici-epidemiologici 4) sorveglianza dell’aggravamento di patologie parodontali e degli eventuali danni causati da una xerostomia come esito di sialoadenite virale.